王莽掌權(quán)之初，雖然得到了一部分人的擁護，但也遭到不少人的反對。王莽進京時曾召請新都相孔休，想任命他為國師，被孔休杜門謝絕。大司空彭宣、王崇，光祿大夫龔勝，太中大夫邴漢等也請求乞骸骨，謝官歸里。以后，在他專權(quán)期間，一面大封其親信，多達395人，一面將劉氏宗族諸侯王32人，王子侯181人廢黜，其代漢野心逐漸暴露。因此，劉氏宗族及、貴族官僚相繼起兵反抗是必然的。居攝元年（公元6年），安眾侯劉崇率百余人攻宛，因人少失敗。
居攝二年（公元7年）九月，東郡太守翟義打出為國討賊，以安社稷的旗號，起兵十余萬，立嚴鄉(xiāng)侯劉信為天子，三輔二十三縣十余萬人起而響應(yīng)。王莽聞訊后，連忙派關(guān)東甲卒前往鎮(zhèn)壓，鬧得首都周圍十分緊張，直到第二年二月，才將翟義等人的反抗鎮(zhèn)壓下去。
居攝三年（公元8年）九月，期門郎張充等六人密謀劫殺王莽，擁立楚王，事發(fā)后被誅殺。新朝建立后，反莽活動仍沒有停止。
始建國元年（公元9年）四月，徐鄉(xiāng)侯劉快率數(shù)千人起兵。真定人劉都等密謀舉兵造反，事泄被誅。這些反莽活動，開始十分微弱，且被相繼鎮(zhèn)壓下去，但卻表明，劉氏宗族及一部分地主官僚與王莽的矛盾已經(jīng)開始激化，在逐漸積累，隨時如火山一樣爆發(fā)。與此同時，下層普通百姓的反抗活動也層出不窮，讓軍隊疲于奔命。
王莽改制沒有解決西漢末年以來的土地兼并以及流民問題。相反，由于他興師動眾討伐匈奴和周邊少數(shù)民族，大興土木，還大大加重了老百姓的賦稅、徭役負擔(dān)，甚至造成成千上萬的百姓死于非命。例如征句町時，王莽發(fā)吏民二十萬，因軍糧前后不相及，士卒饑疫，三歲余死者數(shù)萬人。人禍加上天災(zāi)，使土地荒蕪，物價騰貴，米價由漢文帝時的每石數(shù)十錢漲至二千錢。到王莽末年，更達到了每斛價值黃金一斤。天災(zāi)人禍迫使百姓流落他鄉(xiāng)，人相食的慘狀史不絕書。面對這種現(xiàn)象，王莽無計可施，竟然異想天開，派人教流落關(guān)中的饑民“煮木為酪”。這種悲慘的生活，怎么能使百姓不鋌而走險，揭竿而起呢！
始建國三年（公元11年），各地百姓苦于新莽政權(quán)頻繁的征伐，相繼棄城郭流亡為盜賊，其中并州（山西大部及河北、內(nèi)蒙一部）等邊境地區(qū)尤甚。
天鳳二年（公元15年），五原（今包頭市西北）、代郡（今河北蔚縣西南）一帶百姓不堪北征匈奴士卒的騷擾，數(shù)千人起而造反，捕盜將軍孔仁經(jīng)過一年多的圍剿，才將盜賊平定下去。
天鳳四年（公元17年）以后，天下愈亂，盜賊起，各地人民紛紛起而反抗。在這一年，瓜田儀在會稽長洲（江蘇蘇州）率眾起義，堅持長達數(shù)年之久。同年，瑯琊海曲（今山東日照）婦女呂母為被縣宰冤殺的兒子報仇，率眾攻破縣城，處死縣宰，自稱將軍，出沒于海上，其勢力迅速發(fā)展到數(shù)萬人。呂母是中國歷史上出現(xiàn)的農(nóng)民起義的第一個女領(lǐng)袖。
天鳳五年（公元18年），東海（今山東郯城北）人力子都率眾起義，隊伍迅速發(fā)展到數(shù)萬人，活躍于徐州等地，王莽遣使者發(fā)郡國兵擊之，不能克。在北方，也出現(xiàn)數(shù)十支起義軍，其中較為著名的有銅馬部、青犢部、上江部、城頭子路部等。在南方，有張霸在南郡（今湖北江陵東北）的起義、羊牧在江夏（今湖北云夢）的起義、秦豐在南郡的起義、王州公在廬江（今安徽廬江西南）的起義。這些義軍人數(shù)不等，少則數(shù)千，多則數(shù)萬、數(shù)十萬，其活動范圍往往跨州連郡，活躍于廣大地區(qū)。
在國都附近的“三輔”地區(qū)，小股起義也多得不可勝數(shù)。地皇二年（公元21年），三輔盜賊麻起，甚至在長安城中也有盜賊出沒，王莽不得不置捕盜都尉官，令執(zhí)法謁者追擊長安中，建鳴鼓攻賊幡，而使者隨其后。
在當時遍布全國的起義軍中，有兩支最大的隊伍，成為農(nóng)民起義的主流，這就是南方的綠林軍和北方的赤眉。
到最后全國幾乎都在起義，反對王莽，使王莽如過街老鼠人人喊打。經(jīng)過如此，王莽走下皇位，成為逆賊，人人得而誅之。