第二十七章 信息生命體(七)

　　5.集群

　　我們和其他小組最近的一些研究，強(qiáng)調(diào)了在與環(huán)境的因果互動(dòng)和內(nèi)部信息處理中適應(yīng)性和魯棒性之間的平衡（Walker et al. 2016），已知信息處理特性表現(xiàn)出從穩(wěn)定階段（以信息存儲(chǔ)為主）到混沌階段（以信息傳遞為主）之間臨界轉(zhuǎn)變距離的強(qiáng)烈依賴性。眾所周知，臨界系統(tǒng)具有生物系統(tǒng)的兩個(gè)基本特征：對(duì)各種不同環(huán)境條件的適應(yīng)性和魯棒性。我們期望基因調(diào)控中的臨界性普遍存在，這將為生物網(wǎng)絡(luò)獨(dú)特的信息處理和控制特性研究提供參考。

　　Control kernel 控制核

　　復(fù)雜系統(tǒng)研究的主旨之一是理解并理預(yù)測(cè)出系統(tǒng)涌現(xiàn)的全局動(dòng)態(tài)，例如動(dòng)態(tài)軌跡或最終狀(Barabási 2016）。這些代表系統(tǒng)集群行為的全局狀態(tài)可以通過施加外部因果干預(yù)來改變。引導(dǎo)整個(gè)系統(tǒng)從初始狀態(tài)到達(dá)期望的最終狀態(tài)。這為許多領(lǐng)域應(yīng)用都提供了強(qiáng)大的工具，包括從輿論動(dòng)態(tài)相關(guān)的問題到流行病，從細(xì)胞的分化到社會(huì)性昆蟲的巢穴選擇問題等等。

　　最近的研究發(fā)展了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)控制相關(guān)的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)，試圖通過理解因果結(jié)構(gòu)與各組成部分動(dòng)態(tài)的更新規(guī)則來尋找嚴(yán)格的控制機(jī)制。Liu 等人（2011）發(fā)展了他們的前瞻性框架，將具有線性動(dòng)態(tài)過程的有向復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可控性問題簡(jiǎn)化為一個(gè)圖論問題。利用他們的理論可以確定一組能夠完全控制整個(gè)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)的驅(qū)動(dòng)節(jié)點(diǎn)（driver nodes）。他們還發(fā)現(xiàn)，所確定的驅(qū)動(dòng)節(jié)點(diǎn)往往是低度節(jié)點(diǎn)，并且總數(shù)主要由網(wǎng)絡(luò)的度分布決定。

　　生物系統(tǒng)模型大多是非線性動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)，完全可控性既不可行也沒有必要。相反，找到一種特定的控制機(jī)制，能夠?qū)⒁粋€(gè)給定的系統(tǒng)從特定的初始狀態(tài)或軌跡引導(dǎo)到另一組期望狀態(tài)或軌跡集合，是更為現(xiàn)實(shí)的，往往也足夠的（Cornelius et al. 2013）。例如，控制基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的主要目的之一是將系統(tǒng)引導(dǎo)到特定的細(xì)胞狀態(tài)，而非任意的表達(dá)水平。這種表型控制通常被定位在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的一小部分中，以能驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)到期望吸引子的控制核來定義。不過，控制核的大小通常比一般隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)還要更大（Liu et al. 2011; Kim et al. 2013; Gates &Rocha 2016; Choo et al. 2018）。這表明生物系統(tǒng)的可控性程度可能存在一定的范圍，可以通過控制核的大小來量化。因此我們會(huì)將可控性程度視為生物系統(tǒng)信息架構(gòu)的基本特征（Walker et al. 2016; Kim et al. 2015），以區(qū)別于所有非生物集群。

　　Causal emergence 因果涌現(xiàn)

　　識(shí)別復(fù)雜系統(tǒng)中的因果關(guān)系是理解其涌現(xiàn)行為最基本的方法之一。然而這卻是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)：不僅因?yàn)閺?fù)雜系統(tǒng)中的因果結(jié)構(gòu)很復(fù)雜（坦率地講它們確實(shí)很復(fù)雜），而且因?yàn)橐蚬Y(jié)構(gòu)可以在多個(gè)時(shí)空尺度上進(jìn)行分析，往往讓我們搞不清楚哪種尺度是分析的首選（如果有的話）。長(zhǎng)期以來，人們一直認(rèn)為主因結(jié)構(gòu)只能在最低（微觀）尺度上定義，更高尺度上的因果結(jié)構(gòu)是有用的，但只是對(duì)主因結(jié)構(gòu)的粗略描述。即認(rèn)為微觀層面的因果關(guān)系確定了所有更高層次的因果結(jié)構(gòu)，更高（宏觀）層次的因果并沒有實(shí)際上的因果貢獻(xiàn)（Kim 1993，2000）。

　　這種觀念下的還原論方法在科學(xué)各領(lǐng)域取得了廣泛的成功，包括物理學(xué)和化學(xué)的重大發(fā)展。盡管如此，因果涌現(xiàn)的另一種可能——宏觀尺度是因果結(jié)構(gòu)的重要驅(qū)動(dòng)，被一再提出來，因?yàn)樗軐?duì)各種類型的生物集群行為提供更簡(jiǎn)單的解釋：從表觀遺傳學(xué)到蟻群的群體決策，再到大腦中的心理狀態(tài)等等。以往對(duì)這種因果涌現(xiàn)的研究大多局限于定性論證，而最近 Hoel 等人（2013）和 Hoel（2017）所做的定量研究表明，在一些系統(tǒng)中，因果結(jié)構(gòu)可能無法完全被微觀尺度結(jié)構(gòu)捕獲，相反宏觀層面的因果結(jié)構(gòu)會(huì)更有效、具有更豐富的信息。

　　如上所述，我們認(rèn)為尋找一種復(fù)雜系統(tǒng)的控制機(jī)制，可以成為研究不同層次因果結(jié)構(gòu)的有用工具，它能從局部（微觀）層次因果深入洞悉驅(qū)動(dòng)節(jié)點(diǎn)對(duì)全局（宏觀）系統(tǒng)動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)向的影響。

　　生物集群系統(tǒng)信息架構(gòu)與因果結(jié)構(gòu)之間的耦合關(guān)系

　　如上節(jié)所討論，在以往研究中已經(jīng)暗示了生命系統(tǒng)信息架構(gòu)與因果結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。然而它們之間是否存在有意義的關(guān)系、若存在是否能夠區(qū)分不同生物集群行為，這些問題卻仍然是模糊、沒有定論的。在這里我們提供了一個(gè)定量的例子，基于經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)集建立了一個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力模型，其規(guī)模較小故允許進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由于系統(tǒng)生物學(xué)中高通量技術(shù)和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法的出現(xiàn)，細(xì)胞生物通路的布爾網(wǎng)絡(luò)模型是滿足這一必要條件的最佳候選之一。

　　基于最近 Daniels 等人（2018）提供的迄今為止最全面的臨界性調(diào)查，對(duì)從細(xì)胞集群數(shù)據(jù)庫（Helikar et al. 2012）中獲得的67個(gè)細(xì)胞調(diào)控布爾網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了研究，顯示所有網(wǎng)絡(luò)都接近臨界狀態(tài)。另一方面，Kim 等（2013）分析了各種生物分子的調(diào)控布爾網(wǎng)絡(luò)，并確定了控制核——控制細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)達(dá)到預(yù)期狀態(tài)所必需的最小節(jié)點(diǎn)集。研究表明，對(duì)于大多數(shù)網(wǎng)絡(luò)而言，控制核只是網(wǎng)絡(luò)組件的一小部分。因此，利用同類生物分子的調(diào)控布爾網(wǎng)絡(luò)來研究生物系統(tǒng)、并將信息架構(gòu)與其因果機(jī)制結(jié)合起來，是我們自然的選擇。

　　在這里，我們以粟酒裂殖酵母（S.pombe，F(xiàn)ission Yeast）的細(xì)胞周期過程為案例，展示了如何在生物系統(tǒng)中研究信息架構(gòu)與因果機(jī)制之間的關(guān)系（Walker al. 2016；Kim al. 2015），并作為生物中心功能體現(xiàn)的一個(gè)簡(jiǎn)單實(shí)例。

　　裂殖酵母細(xì)胞周期的布爾模型描述

　　以布爾網(wǎng)絡(luò)對(duì)裂殖酵母的細(xì)胞周期進(jìn)行建模（圖5），共有9個(gè)關(guān)鍵蛋白組成（Davidich & Bornholdt，2008），通過被稱為 G1-S-G2-M 四個(gè)步驟的細(xì)胞功能進(jìn)行控制：從細(xì)胞生長(zhǎng)到DNA復(fù)制，再到細(xì)胞分裂成兩個(gè)子細(xì)胞。在網(wǎng)絡(luò)中，每個(gè)代表蛋白質(zhì)的節(jié)點(diǎn)都有一個(gè)0或1的布爾值，分別表示其缺失或存在，每個(gè)節(jié)點(diǎn)狀態(tài)的組合集被稱為網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)或網(wǎng)絡(luò)配置。單個(gè)節(jié)點(diǎn)的狀態(tài)，是與其它節(jié)點(diǎn)生化作用狀態(tài)的函數(shù)，類型包括交互、抑制和激活。

　　將局部動(dòng)力規(guī)則應(yīng)用于每個(gè)節(jié)點(diǎn)，以模擬系統(tǒng)一個(gè)時(shí)間步長(zhǎng)的演化。在對(duì)應(yīng)細(xì)胞周期起點(diǎn)的特定網(wǎng)絡(luò)配置上重復(fù)進(jìn)行時(shí)間演化，從而以準(zhǔn)確的順序再現(xiàn)生物過程各個(gè)階段序列。從512種可能的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)中的每一種開始生成網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)空間，即所有可能時(shí)間演化的動(dòng)力學(xué)軌跡，其景觀就代表了裂變酵母細(xì)胞周期布爾網(wǎng)絡(luò)的全局動(dòng)態(tài)。網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)空間包括13個(gè)吸引子、一個(gè)或一組多個(gè)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)，其中任意時(shí)間演化軌跡都會(huì)收斂。由于動(dòng)力特性是確定性的，根據(jù)每個(gè)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)收斂到哪個(gè)吸引子，整個(gè)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)空間可以劃分為13個(gè)不相交的子群。其中，約74%網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)結(jié)束所在的主吸引子是唯一具有生物功能的吸引子（Davidich & Bornholdt 2008）。

　　Kim 等人（2013）最近關(guān)于控制這些生物調(diào)控布爾網(wǎng)絡(luò)的時(shí)間演化軌跡的研究表明，存在一個(gè)控制核——能通過改變所有吸引子狀態(tài)景觀收斂到主吸引子，從而決定整個(gè)系統(tǒng)命運(yùn)節(jié)點(diǎn)的最小子集。對(duì)于裂殖酵母細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)，研究表明整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中有4個(gè)蛋白是控制核——即當(dāng) Rum1、 we1、 Ste9 和 Cdc25 的狀態(tài)固定為1、1、1、0 ，與它們所在生物功能主吸引子中的狀態(tài)相同時(shí)，從每種可能網(wǎng)絡(luò)配置開始的所有時(shí)間進(jìn)化軌跡都會(huì)趨于生物功能吸引子。

　　信息傳遞與控制核的關(guān)系——以裂變酵母細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)為例

　　在最近的工作中（Kim et al. 2015），我們通過計(jì)算網(wǎng)絡(luò)中每一對(duì)節(jié)點(diǎn)之間的傳遞熵來量化裂變細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)的信息架構(gòu)，從結(jié)果中識(shí)別出生物學(xué)的特有的模式，并通過控制核證明它與控制機(jī)制之間的密切關(guān)系。為了區(qū)分生物系統(tǒng)表征的信息模式，我們將傳遞熵的分析結(jié)果與對(duì)隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)集成進(jìn)行的相同分析進(jìn)行了比較，這些網(wǎng)絡(luò)被構(gòu)建為與每個(gè)酵母網(wǎng)絡(luò)共享某些相同拓?fù)涮卣?，但不?zhí)行相同的生物功能。

　　為了進(jìn)行比較，我們利用了 Erds-Rényi （ER）和無標(biāo)度（SF）兩種類型的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)集成。ER隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)與裂變酵母網(wǎng)絡(luò)，除了網(wǎng)絡(luò)大小外沒有共同的結(jié)構(gòu)偏向。相比之下，SF隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)集成與細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)一樣，每個(gè)節(jié)點(diǎn)保持相同數(shù)量的激活和抑制連接，這使得SF與生物網(wǎng)絡(luò)有相同的拓?fù)涠确植?。我們將單個(gè)網(wǎng)絡(luò)處理的總信息定義為其中所有節(jié)點(diǎn)對(duì)之間傳遞熵的總和。結(jié)果顯示，酵母細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)處理的信息量比任何集合中大多數(shù)隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)都多（圖6a）。這是一個(gè)直接測(cè)量結(jié)果，支持了與信息處理和臨界點(diǎn)相關(guān)的假設(shè)，即在生物系統(tǒng)中臨界點(diǎn)附近存在著信息傳輸?shù)膬?yōu)化，不像以前沒有基于經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)集的定性或一般模型的研究，在這里這點(diǎn)被定量地清楚展示了出來。

　　通過根據(jù)每對(duì)節(jié)點(diǎn)傳遞熵的測(cè)量值分析縮放標(biāo)度，我們還研究了處理后的信息在各個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的分布。標(biāo)度關(guān)系表明，與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)相比，生物網(wǎng)絡(luò)具有明顯異常的值（圖6b），生物管理信息最顯著的特點(diǎn)是，生物網(wǎng)絡(luò)中信息被處理得更加均勻。標(biāo)度模式還表現(xiàn)出了統(tǒng)計(jì)學(xué)上獨(dú)特的高-中等級(jí)節(jié)點(diǎn)對(duì)范圍，與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)中相應(yīng)尺度的節(jié)點(diǎn)相比，生物網(wǎng)絡(luò)的傳遞熵明顯更大。并且我們發(fā)現(xiàn)，這種生物學(xué)上獨(dú)特的范圍是由控制核節(jié)點(diǎn)和非控制核節(jié)點(diǎn)之間的信息處理主導(dǎo)的（圖6c）。

　　細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)在信息結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)出與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)相區(qū)別的特征模式，控制核節(jié)點(diǎn)通過控制有關(guān)結(jié)構(gòu)的全局因果（狀態(tài)轉(zhuǎn)換圖中的因果流），在網(wǎng)絡(luò)信息傳遞中起主導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)著系統(tǒng)全局狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

　　圖5：裂殖酵母細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的布爾網(wǎng)絡(luò)模型。節(jié)點(diǎn)代表調(diào)控蛋白，邊緣表示節(jié)點(diǎn)之間的兩種生化作用：激活（以箭頭結(jié)尾）和抑制（以條形結(jié)尾）。其中紅色節(jié)點(diǎn)是控制核，當(dāng)固定在特定值時(shí)，它可以調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的全局行為。該圖根據(jù) Davidich 和 Bornholdt（2008）和 Kim 等人（2013）的數(shù)據(jù)重新生成。

　　圖6：裂變酵母細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)中的信息架構(gòu)和因果結(jié)構(gòu)。a ER（綠色）和 SF（藍(lán)色）網(wǎng)絡(luò)集成處理總信息的分布。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)表示在x軸上，傳輸?shù)慕o定信息總量的各個(gè)集合中的單個(gè)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)量。b 裂變酵母細(xì)胞周期中成對(duì)節(jié)點(diǎn)間傳遞熵的標(biāo)度，ER和SF網(wǎng)絡(luò)分別用紅色、綠色和藍(lán)色表示。對(duì)于1000個(gè)網(wǎng)絡(luò)的樣本，計(jì)算每個(gè)隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)集合的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。虛線之間的區(qū)域表示裂變酵母的信息標(biāo)度在生物學(xué)上獨(dú)特的范圍。c 裂變酵母細(xì)胞周期網(wǎng)絡(luò)信息傳遞的標(biāo)度關(guān)系。CK 表示控制核節(jié)點(diǎn)，而 NCK 則是一組不包含在控制核內(nèi)的節(jié)點(diǎn)。所示數(shù)據(jù)與中間面板中裂變酵母?jìng)鬟f熵的標(biāo)度模式相同。根據(jù)一對(duì)中每個(gè)節(jié)點(diǎn)是在CK還是在NCK中，標(biāo)度模式被分為四類信息傳輸。這些數(shù)字來自 Kim 等（2015）（在線彩色圖）